MERS-CoV – Host InteractionsThe S p

MERS-CoV – Host Interactions
The S protein of coronaviruses is responsible for binding to the host cell receptor. The DPP4 (dipeptidyl peptidase 4, also known as CD26)40,41, has been identified as the functional cellular receptor for MERS-CoV, in contrast to the angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2), used by the SARS-CoV42 and hCoV-NL63. DPP4 homologues permitting MERS-CoV infection are present in a variety of bat, pig, civet and rabbit cell lines, whereas cell lines of canine, feline, rodent, chicken and insect origin were not susceptible42,43.

DPP4 is an exopeptidase and is involved in the regulation of chemokine and cytokine responses and in glucose metabolism44. Upon binding, the viral entry of MERS-CoV involves virus-cell fusion, which can be either activated by type II transmembrane serine proteases TMPRSS2 or mediated by low pH and endosomal cathepsins45. The receptor-binding domain (RBD) in the S protein responsible for binding to DPP4 has also been mapped. The RBD-S interaction falls within residues 358-662 of the S1 domain, where antibodies to this domain were observed to efficiently neutralize infection45,46,47. Crystal structures of this binding interface showed a homologous core subdomain but much variation in the external receptor binding motif region, compared with that of SARS-CoV41.

In humans, DPP4 is primarily expressed on the epithelial cells in kidney, small intestine, liver and prostate, and on activated leukocytes13,40. MERS-CoV has been shown to infect non-ciliated bronchial epithelium, bronchiolar epithelial cells, alveolar epithelial cells, endothelial cells, and lung ex vivo organ cultures at least as well as SARS-CoV40,48,49,50. Receptor preference and underlying tissue tropism may influence the severity of highly pathogenic coronaviruses compared with HCoV-229E infection, which is usually milder and has limited infectivity of these lower respiratory tract cells. However, cellular tropism does not completely account for severity of disease.

Cell-based studies have shown that MERS-CoV, like other coronaviruses, evades innate immune recognition, perhaps accounting for the high proportion of cases observed with severe disease16,18,48,49. However, MERS-CoV was observed to have higher sensitivity to pegylated interferon treatment, compared with SARS-CoV. This has been hypothesized to be due to the lack of a SARS-CoV ORF6 homologue in MERS-CoV, which has been shown to inhibit the nuclear translocation of p-STAT1 and activation of downstream antiviral genes28,51. MERS-CoV was observed to induce a massive dysregulation of the host cellular transcriptome to a much greater extent and in a shorter time after infection than SARS-CoV, resulting in profound apoptosis of surrounding cells17,49,50. This involves the greater suppression of the antigen presentation pathway in MERS-CoV compared with SARS-CoV. This phenomenon suggests that SARS-CoV and MERS-CoV may activate different cellular mechanisms for viral replication and infection, and may delay the adaptive response in the infected host, particularly the immunocompromised patients17.

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

MERS CoV – โต้ตอบโฮสต์โปรตีน S ของ coronaviruses รับผิดชอบรวมเข้ากับตัวรับเซลล์โฮสต์ DPP4 การ (dipeptidyl peptidase 4, CD26 ยังรู้จัก) ได้ระบุ 40,41 ทำงานมือถือตัวรับสำหรับ MERS-CoV ตรงข้ามแปลงพเตอร์เอนไซม์ 2 (ACE2), โรคนี้ CoV42 และ hCoV-NL63 อนุญาตให้เชื้อ MERS CoV homologues DPP4 มีอยู่ในหลากหลายค้างคาว หมู ชะมดกระต่ายเซลล์ เส้น ใน ขณะที่บรรทัดในเซลล์ของสุนัข แมว หนู ไก่แมลงมาไม่ susceptible42, 43DPP4 exopeptidase เกี่ยวข้อง ในข้อบังคับของการตอบสนองอย่างไร cytokine และ chemokine และ metabolism44 กลูโคส และ เมื่อผูก รายการไวรัสของ MERS CoV เกี่ยวข้องกับไวรัสเซลล์หลอม ซึ่งสามารถถูกเรียกใช้ โดยชนิด II แถ transmembrane proteases TMPRSS2 หรือ mediated โดย cathepsins45 endosomal และ pH ต่ำ นอกจากนี้ยังถูกแมปโดเมนรวมตัวรับ (RBD) ในโปรตีน S ชอบผูกกับ DPP4 การโต้ตอบของ RBD S อยู่ภายในตก 358-662 ของโดเมน S1 ที่แอนตี้โดเมนนี้ได้สังเกตการอย่างมีประสิทธิภาพ infection45, 46, 47 โครงสร้างผลึกของอินเทอร์เฟซนี้ผูกพบโดเมนย่อย homologous หลักแต่การเปลี่ยนแปลงมากในภูมิภาคแปลนตัวรับภายนอกผูก เมื่อเทียบกับของ SARS-CoV41มนุษย์ DPP4 หลักแสดง บนเซลล์ epithelial ในไต ลำไส้เล็ก ตับ และต่อมลูกหมาก และเปิดใช้งาน leukocytes13, 40 ได้รับการแสดง MERS CoV จะไม่ ciliated epithelium bronchial เซลล์ epithelial bronchiolar เสียง epithelial เซลล์ เซลล์บุผนังหลอดเลือด และปอด ex vivo อวัยวะวัฒนธรรมน้อยและโรคนี้-CoV40, 48, 49, 50 ตั้งค่าตัวรับและการเบนของพืชเนื้อเยื่อพื้นฐานอาจอิทธิพลความรุนแรงของ coronaviruses pathogenic สูงเมื่อเทียบกับการติดเชื้อ HCoV-229E พะแนงปกติ และมีจำกัด infectivity เซลล์เหล่านี้หายใจลดลง อย่างไรก็ตาม การเบนของพืชเซลล์ไม่สมบูรณ์บัญชีสำหรับความรุนแรงของโรคเซลล์การศึกษาแสดงให้เห็นว่า MERS-CoV เช่นอื่น ๆ coronaviruses, evades การภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติ บางทีบัญชีในสัดส่วนที่สูงของกรณีสังเกต ด้วย disease16 อย่างรุนแรง 18, 48, 49 อย่างไรก็ตาม MERS CoV ถูกสังเกตจะมีความไวสูงรักษาอินเตอร์ฟีรอน pegylated เทียบกับ SARS CoV นี้ได้ถูกตั้งสมมติฐานว่าจะขาด homologue ORF6 SARS CoV ใน MERS-CoV ซึ่งจะขัดขวางการสับเปลี่ยนนิวเคลียร์ของ p STAT1 และเปิดใช้งานปลายน้ำต้านไวรัส genes28, 51 MERS CoV ถูกสังเกตชวน dysregulation ใหญ่ของการโฮสต์เซลล์ transcriptome ขอบเขตที่ยิ่งใหญ่ และ ในเวลาสั้นหลังจากการติดเชื้อมากกว่า SARS CoV การเกิด apoptosis ลึกซึ้งล้อมรอบ cells17, 49, 50 นี้เกี่ยวข้องกับการปราบปรามทางเดินนำเสนอตรวจหาในเปรียบเทียบกับ SARS CoV CoV MERS มากกว่า ปรากฏการณ์นี้ชี้ให้เห็นว่า SARS CoV MERS CoV อาจเรียกใช้กลไกต่าง ๆ โทรศัพท์มือถือสำหรับการจำลองแบบไวรัสและเชื้อ และอาจเกิดความล่าช้าการตอบสนองที่เหมาะสมในโฮสต์ติดไวรัส patients17 ภูมิคุ้มกันโดยเฉพาะอย่างยิ่ง

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

เมอร์ส-COV -
ปฏิสัมพันธ์โฮสต์โปรตีนS ของ coronaviruses มีหน้าที่ในการจับกับตัวรับเซลล์โฮสต์ DPP4 (dipeptidyl peptidase 4 ยังเป็นที่รู้จัก CD26) 40,41 ได้รับการระบุว่าเป็นโทรศัพท์มือถือรับการทำงานสำหรับเมอร์ส-COV ในทางตรงกันข้ามกับเอนไซม์ angiotensin แปลง 2 (ACE2) ใช้โดยโรคซาร์สและ CoV42 hCoV -NL63 DPP4 homologues อนุญาต mers-COV การติดเชื้อที่มีอยู่ในความหลากหลายของค้างคาวหมูและอีเห็นกระต่ายสายพันธุ์เซลล์ในขณะที่เซลล์ของสุนัขแมวหนูไก่และต้นกำเนิดแมลงไม่ susceptible42,43. DPP4 เป็น exopeptidase และมีส่วนร่วม ในการควบคุมการ chemokine และการตอบสนองและไซโตไคน์ใน metabolism44 กลูโคส เมื่อมีผลผูกพันรายการไวรัสของเมอร์ส-COV ฟิวชั่นที่เกี่ยวข้องกับไวรัสมือถือที่สามารถใช้งานได้ทั้งโดยชนิดที่สองโปรตีเอสซีรีนเบรน TMPRSS2 หรือไกล่เกลี่ยโดยมีค่า pH ต่ำและ endosomal cathepsins45 โดเมนรับผูกพัน (RBD) ในโปรตีน S รับผิดชอบในการเชื่อมโยงไปยัง DPP4 ได้รับการแมปยัง ปฏิสัมพันธ์ RBD-S อยู่ภายในตกค้าง 358-662 ของโดเมน S1 ที่แอนติบอดีเพื่อโดเมนนี้ถูกตั้งข้อสังเกตอย่างมีประสิทธิภาพต่อต้าน infection45,46,47 โครงสร้างผลึกของอินเตอร์เฟซที่มีผลผูกพันนี้แสดงให้เห็นว่าโดเมนย่อยหลักคล้ายคลึงกัน แต่การเปลี่ยนแปลงมากนักในตัวรับภายนอกที่มีผลผูกพันภูมิภาคเด่นเมื่อเทียบกับที่ของโรคซาร์ส CoV41. ในมนุษย์ DPP4 จะแสดงหลักในเซลล์เยื่อบุผิวในไตลำไส้เล็กตับและต่อมลูกหมาก และใน leukocytes13,40 เปิดใช้งาน เมอร์ส-COV ได้รับการแสดงที่จะติดเชื้อเยื่อบุผิวหลอดลมที่ไม่ ciliated, เซลล์เยื่อบุผิว bronchiolar เซลล์เยื่อบุผิวถุงเซลล์บุผนังหลอดเลือดและปอด ex vivo วัฒนธรรมอวัยวะอย่างน้อยเช่นเดียวกับโรคซาร์ส CoV40,48,49,50 การตั้งค่าตัวรับและ tropism เนื้อเยื่อพื้นฐานอาจมีผลต่อความรุนแรงของ coronaviruses ทำให้เกิดโรคสูงเมื่อเทียบกับการติดเชื้อ HCoV-229E ซึ่งมักจะรุนแรงน้อยลงและมีการ จำกัด การติดเชื้อเหล่านี้ลดลงเซลล์ระบบทางเดินหายใจ อย่างไรก็ตาม tropism โทรศัพท์มือถือไม่สมบูรณ์บัญชีสำหรับความรุนแรงของโรค. การศึกษาเซลล์ที่ใช้แสดงให้เห็นว่าเมอร์ส-COV เช่น coronaviruses อื่น ๆ ที่ได้รับการยอมรับ evades ภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติอาจจะคิดเป็นสัดส่วนสูงของกรณีที่มีการตั้งข้อสังเกต disease16,18,48 รุนแรง 49 แต่เมอร์ส-COV พบว่าจะมีความไวสูงต่อการรักษายา pegylated interferon เมื่อเทียบกับโรคซาร์ส COV นี้ได้รับการตั้งสมมติฐานว่าจะเกิดจากการขาดของโรคซาร์ส COV ORF6 คล้ายคลึงกันใน mers-COV ซึ่งได้รับการแสดงเพื่อยับยั้งการโยกย้ายนิวเคลียร์ของพี STAT1 และการทำงานของไวรัส genes28,51 ปลายน้ำ เมอร์ส-COV เป็นข้อสังเกตที่จะทำให้เกิด dysregulation ขนาดใหญ่ของยีนเซลลูลาร์เป็นเจ้าภาพในระดับสูงมากและในเวลาสั้นหลังจากการติดเชื้อกว่าโรคซาร์ส COV ผลในการตายของเซลล์ที่ลึกซึ้งของรอบ cells17,49,50 นี้เกี่ยวข้องกับการปราบปรามมากขึ้นของทางเดินที่นำเสนอแอนติเจนใน mers-COV เมื่อเทียบกับโรคซาร์ส COV ปรากฏการณ์นี้แสดงให้เห็นว่าโรคซาร์สและ mers COV-COV อาจเปิดใช้งานโทรศัพท์มือถือกลไกที่แตกต่างกันสำหรับการจำลองแบบของไวรัสและการติดเชื้อและอาจชะลอการตอบสนองการปรับตัวในการเป็นเจ้าภาพที่ติดเชื้อโดยเฉพาะอย่างยิ่ง patients17 มีภาวะภูมิคุ้มกันบกพร่อง

ผลลัพธ์ (ไทย) 3:

มีโฮสต์ของง่ายๆ–
s โปรตีนของโคโรนาไวรัสรับผิดชอบในการจับกับเซลล์โฮสต์รีเซพเตอร์ การ dpp4 ( dipeptidyl ลูกเต้า 4 , ยังเป็นที่รู้จัก cd26 ) 40,41 ได้รับการระบุว่าเป็นหน้าที่ เซลล์ตัวรับเพื่อ mers มีในทางตรงกันข้ามกับ angiotensin-converting เอนไซม์ 2 ( ace2 ) , ใช้โดย sars-cov42 และ hcov-nl63 .ในการอนุญาตให้มี dpp4 mers เชื้อที่มีอยู่ในความหลากหลายของค้างคาว หมู กระต่าย อีเห็น และเซลล์มะเร็ง และเซลล์มะเร็งของสุนัข แมว หนู ไก่ และแมลงที่มาไม่ได้ susceptible42,43

dpp4 เป็นโซเพปทิเดสและมีส่วนร่วมในการควบคุมการคีโมไคน์ไซโตไคน์ในกลูโคสและการตอบสนองและ metabolism44 . เมื่อผูกรายการของไวรัสมือถือมีไวรัสง่ายๆกับฟิวชั่น ซึ่งสามารถใช้งานโดยพิมพ์ 2 หัว tmprss2 หรือผ่านทางเอนไซม์โดย pH ต่ำ และ endosomal cathepsins45 . รับผูกโดเมน ( RBD ) ใน S โปรตีนหน้าที่ยึด dpp4 ยังได้รับการแมป . การ rbd-s ปฏิสัมพันธ์อยู่ภายใน 358-662 ตกค้างของโดเมน :ที่ใช้กับโดเมนนี้พบว่ามีประสิทธิภาพต่อต้าน infection45,46,47 . โครงสร้างผลึกของอินเตอร์เฟซนี้มีฟังก์ชันหลักผูกโดเมนย่อย แต่การเปลี่ยนแปลงมากในภายนอกตัวรับผูกแม่ลายเขตเมื่อเทียบกับที่ของ sars-cov41

ในมนุษย์ dpp4 เป็นหลักแสดงบนเซลล์บุผิวใน ไต ลำไส้เล็ก ตับ ต่อมลูกหมากและเปิดใช้งาน leukocytes13,40 . mers รวมถึงได้แสดงบน ciliated ติดหลอดลม เยื่อบุผิวเซลล์เยื่อบุ bronchiolar ปุ่มเหงือก , เซลล์เยื่อบุเซลล์และอวัยวะปอด ex vivo วัฒนธรรม อย่างน้อยก็เป็น sars-cov40,48,49,50 . การรับและต้นแบบกระหมวดเนื้อเยื่ออาจมีผลต่อความรุนแรงของโรคสูง เมื่อเทียบกับ hcov-229e เชื้อโคโรนาไวรัส ,ซึ่งมักจะรุนแรง และมีการติดเชื้อของทางเดินหายใจส่วนล่าง จำกัด เหล่านี้เซลล์ อย่างไรก็ตาม มือถือกระหมวดไม่ได้อย่างสมบูรณ์บัญชีสำหรับความรุนแรงของโรค .

เซลล์ จากการศึกษาได้แสดงให้เห็นว่า mers มีเช่นโคโรนาไวรัส อื่น ๆ , evades การภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติอาจบัญชีสำหรับสัดส่วนของผู้ป่วย disease16,18,48,49 สูงและรุนแรง อย่างไรก็ตามmers ปกซึ่งมีความไวสูง pegylated รอนรักษาเปรียบเทียบกับโรคซาร์ส ปก นี้ได้รับการตั้งสมมติฐานเป็นเนื่องจากการขาดของโรคซาร์ส มีผิวที่ orf6 ใน mers ปกซึ่งได้รับการแสดงเพื่อยับยั้งการโยกย้ายนิวเคลียร์ของ p-stat1 และเปิดใช้งานของปลายน้ำไวรัส genes28,51 .สังเกตง่ายๆช่วยทำให้ dysregulation ใหญ่ของค่ายมือถือทราน ริปโตมในระดับที่มากขึ้นและในเวลาที่สั้นลง หลังจากการติดเชื้อกว่าโรคซาร์ส มีผลในการตายที่ลึกซึ้งของรอบ cells17,49,50 . นี้เกี่ยวข้องกับการปราบปรามของทางเดินมากกว่าการนำเสนอแอนติเจนใน mers เปรียบเทียบกับโรคซาร์สมีปกปรากฏการณ์นี้แสดงให้เห็นว่ามีโรคซาร์ส และอาจเปิดใช้งานกลไกง่ายๆมีมือถือที่แตกต่างกันสำหรับการไวรัสและการติดเชื้อ และอาจชะลอการปรับในโฮสต์ที่ติดเชื้อ โดยเฉพาะ patients17
ภูมิคุ้มกันบกพร่อง .